CDE《化学药创新研发与药学研究培训会》问答整理
CDE《化学药创新研发与药学研究培训会》问答整理
2024/08
作者：识林向导@拨云月见
本文是对7月26日药审中心、药品长三角分中心、药品大湾区分中心在上海联合举办的《化学药创新研发与药学研究培训会》现场问答的整理，尽量如实呈现CDE的回复，笔者在理解的基础上调整部分措辞，保留部分口语表达。
另外法规具有时效性，参考本文时注意结合现行法律法规，或者同监管积极的沟通交流。
上午场
Q1：如何进行起始物料的选择？起始物料和中间体的方法学验证需要做到什么程度，是否需要像原料药一样进行全面的方法学验证？市售化学品作为起始物料的条件？
A1：ICH Q11针对起始原料已经明确了相应的选择原则，这里不再一一介绍。
（1）化药起始原料选择和研究的关键在于杂质，即杂质的研究和控制。需要结合起始原料的生产工艺，分析起始原料可能引入的杂质情况，开展相关的杂质研究。结合原料药的工艺，分析这些杂质在工艺中是否会同样参与化学反应，或者说这个杂质是否会带到下一步中间产品或后续产品，甚至是原料药中。基于这些研究分析，如果发现这个杂质确实会引入到原料药后续工艺，需通过杂质加标试验考察工艺对杂质的转化和清除能力，再结合工艺研究的基础之上，制定起始原料所要控制的杂质及其限度。
杂质控制限度要基于工艺对杂质的清除能力研究，结合多批次的分析结果，制定合理起始原料杂质控制策略。在上述研究基础之上，参照ICH Q11，进一步评估起始原料的选择合理性。
（2）关于起始原料和中间体分析方法的考察，需重点关注方法对相关杂质分离和检出能力。建立方法时，首先要考虑采用样品类型，样品的杂质需能代表起始原料或中间体中会引入的杂质。可通过杂质分析，比如定向合成，或根据起始原料和中间体的工艺和结构，考虑采用粗品或含杂质的母液等，根据目的来考察和比较方法和不同的流动相、色谱柱填料种类、填料分离杂质的原理、洗脱的梯度、检测波长等等，在这些检测因素的研究比较完成之后，选择对特定杂质具备良好的分离和检出的方法。
特别对于会引入到后续步骤，甚至是原料终产品中的杂质，需要在起始原料和中间体进行控制，来保证不影响原料药的杂质谱。这类杂质在做方法研究时，还应注意方法对杂质的定量的准确性研究。
（3）关于市售化学品作为起始原料，在Q11已经明确市售化学品，通常除了在药用市场上有所应用和销售之外，还已经在非药用市场也有相应的使用。采用市售化学品作为起始原料，是不需要参照Q11来论证合理性的。但是这一类物料当起始原料也需要参照Q11中质量研究的要求，来开展杂质的研究与分析，杂质检测方法要保证杂质能够分离、有良好的控制，也需要建立起始原料的杂质控制策略。
还有一类就是定制化学品，即为了针对生产某一个药品而专门定制的、含特定结构的物料。定制化学品不属于市售化学品的范畴，选择定制化学品作为起始原料时，需要按照Q11起始原料的选择原则，来评估其作为起始原料的合理性。
Q2：如何制定原料药的关键工艺参数？
A2：关键工艺参数在ICH Q8中有清晰的术语描述，工艺参数的波动将会影响到产品的关键质量属性，需对这类参数进行精确的控制，来保证生产工艺能够持续地生产出符合预期质量要求的产品。对于关键工艺参数的制定，需要基于详细的工艺研究和工艺理解。参照Q11，找到原料药的关键质量属性和原料药工艺参数之间的关联，根据相关性研究，如果某一个工艺参数微小的、甚至是细微的波动，将会明显影响到原料药关键质量属性，那么这种参数需要定入关键工艺参数。
举例，原料药的结晶工艺，可能受到温度、结晶的降温速率等因素影响，如果通过研究发现这些参数对原料药结晶的质量，包括杂质水平、晶型、粒度等会有明显影响，则需在工艺中对这类参数，如结晶的温度控制、降温速率、降温程序控制等也需要作为原料药的关键工艺参数。
Q3：原料药的结构确证，是否一定要开展单晶X射线衍射？
A3：通常单晶X射线衍射针对确定原料药的立体构型。在选择方法时，可结合原料药结构特点，比如是否含有多个手性中心或立体结构的特点，来选择针对性的确证方法。对于不含立体或高级结构的原料药，通常可以采用四大谱，即红外、紫外、核磁和高分辨质谱，同时结合一些其他方法，比如热分析等，从不同的角度确证原料药的结构。但如果原料药含手性中心，需要确证其立体构型，最直接的方法就是通过单晶X射线衍射确定手性中心的立体结构。
当然有些原料药可能不太容易制备单晶，可以考虑结合原料药生产工艺，根据原料药手性中心的引入来源，比如是从起始原料，还是从工艺过程、工艺步骤中引入的手性中心？如果是从起始原料引入的手性中心，并且手性碳在合成步骤中没有涉及到构型转换，那么可以考虑从起始原料的立体结构，来侧面地去证明原料药当中对应手性中心的结构。如果是工艺中产生的，可以考虑通过确证相应步骤中间体的手性构型，来侧面论证原料药的立体构型。所以并非只可采用单晶（X射线衍射）这一种方法，其实是需要结合结构特征以及研究，来考虑采用合适的结构确证方法。
Q4：对于晚期肿瘤用的治疗药物，是否可以不控制致突变杂质？对于亚硝胺类杂质的要求是什么？
A4：（1）对于符合ICH S9晚期肿瘤的治疗药物，对于致突变杂质，需要结合原料药的杂质控制策略来开展杂质研究，来明确原料药中的潜在杂质，需要保证分析方法能够满足杂质的分离和检出，杂质能够得到有效的控制。
对于控制限度，如果申报上市的适应症只是晚期肿瘤，致突变杂质可以参照Q3A和Q3B进行控制。但在实际工作中发现，一个肿瘤药会同时开展多个适应症研究，相应用药人群和用药周期等并不相同，可能会同期开展一个一线用药或者扩大为非晚期肿瘤的人群。这种如果涉及到非晚期肿瘤人群的扩大，这类药的致突变杂质研究需要参照ICH M7进行完整的评估、研究和控制。
（2）关于亚硝胺类杂质同理，如果适应症只是晚期肿瘤，亚硝胺类杂质是可以参照Q3A和Q3B来进行控制。
Q5：常规创新药制剂的批量是否要符合化学仿制药注册批量的一般要求？
A5：对于上市药品批量的要求，在《药品注册管理办法》和ICH Q1有相应的涉及。《药品注册管理办法》中是没有区分仿制药和创新药，要求药品上市申报时要完成商业化规模的生产工艺验证。
这也提示我们上市申请时生产规模应是商业化规模，批量也是应与商业化规模批量相符。ICH Q1中明确了注册批三批中，至少两批是中试规模批次，第三批规模可小一些。中试批的规模是商业化规模的1/10或者是10万片，二者取其大。
不论是创新药还是仿制药的上市申请，生产规模都应该是商业化规模，设备、批量和工艺都需要满足商业化生产的要求。创新药的批量可以参考仿制药批量的要求。另外，如果药物是罕见病或其他比较特殊的情况，建议申请人及时和CDE进行沟通确认。
Q6：制剂生产过程中，原料药过量投料的考量有哪些？
A6：针对药品过量投料的考量，在ICH Q8中有相关要求。如果是因为药品的降解或为了延长药品的有效期来进行过量投料，其实是不认可的。如果是出于生产的原因必须需要过量投料的话，需要有充分的依据和研究数据，说明过量投料的合理理由和研究，过量投料的量需要明确，并提供研究数据。
Q7：关于临床试验期间的药学变更，哪些属于重大变更？比如变更生产场地，需要从哪些方面开展研究评估，就可以按一般变更研究，不用再提交补充申请？
A7：关于临床试验期间的药学变更在《药品注册管理办法》中有相关规定，主要还是从安全性方面进行考虑，是否需要递交补充申请，应评估变更对安全性的影响，有没有安全性风险。如果是评估了有安全性风险，需要报补充申请，如果评估没有安全性风险，年报即可。具体变更研究参照临床试验期间药学变更相关指导原则，开展相应研究，并评估对安全性的风险。如果涉及到重大变更，通常可能影响安全性的风险相对较高，建议报补充申请。
Q8：对于1类创新药临床试验期间，开展关键临床试验后，又发生了生产工艺的变更，需要开展哪些研究工作？有哪些注意事项？
A8：对关键临床样品的制备要高度重视，尽量避免在关键临床试验之后进行药学的重大变更。因此需要在Ⅲ期临床研究前，进行相对深入的药学研究，包括对关键质量属性、影响关键质量属性有哪些因素等。在深入理解制剂特性的基础上，在关键临床样品制备中使用相对成熟的处方工艺，相对放大的批量，这样可以尽量避免后期发生变更的风险。
我们鼓励大家将药学研究工作尽量做在前面，尽量使关键Ⅲ期临床试验样品的制备，能和拟上市商业化样品工艺相似，以达到相似的质量。通过对产品工艺的理解和一些影响安全性和有效性关键指标的控制，减少关键临床试验之后的变更风险。
如果确实发生这样的变更，需要按照相关指导指南开展研究，可能需要体内或体外的桥接。
Q9：对于皮肤外用制剂致突变杂质的研究限度是否可以根据皮肤表皮跟体内暴露量的浓度对比来进行安全因子校正？
A9：ICH M7指南有明确表述，致突变杂质的评估和限度计算不区分给药途径，即所有给药途径都是按照同样的方法计算限度和控制。目前来说未形成可以进行暴露量和浓度的对比和折算，来计算皮肤外用制剂的致突变杂质的共识。建议大家按照ICH M7来控制。
Q10：口服固体制剂Phase I临床后制剂的剂型未变更，但是辅料的种类和用量发生了变化，变更前后体外溶出行为是一致的，这种变更情况下是否需要走补充申请的递交？
A10：根据临床期间变更指南进行全面的质量对比研究，不仅指体外溶出行为一致，包括杂质、含量、含量均匀度（小规格制剂）等也需要进行全面的对比研究，通过对比研究综合评估，确认是否需要报补充申请。如变更辅料种类和用量后发现有新的杂质产生，杂质降解比原来剧烈，安全性缺乏支持，这时肯定有安全性风险，需要相关数据支持。所以不单是一个溶出对比的问题。
补充一点：对于辅料种类和用量的变更，可能大家要关注所申报适应症的类型和适应人群，特别是如果针对儿童适应症，特别是婴幼儿童适应症，我们可能需对变更的辅料种类和用量相关安全性进行深入的评估，提供足够多的制定依据来评估变更前后安全性风险。
Q11：注册分类问题：化学1类创新药，即将进入III期临床研究，现在想先布局东南亚国家，预计国内申报NDA的时候，此产品在东南亚已经获批了，这种情况在国内申报时候是否还属于化药1类？
A11：根据注册分类，化药1类是指境内外未上市的化学药品，如果在国外已经获批上市了，可能就不符合注册分类1类的要求。建议跟国家局相关部门进行沟通。
Q12：全球同步开发的常规制剂品种，在国外申请上市时，工艺验证可在NDA审评期间完成，请问国内上市申请可否同样先提交工艺验证方案，然后在审评期间完成工艺验证报告的提交？
A12：按照《药品注册管理办法》的要求，在现阶段是明确要求NDA申报时需完成商业化工艺验证，同时核查中心进行现场核查时，也是查工艺验证规模和商业化规模的现场情况。
关于您提到在NDA申报时还没有完成工艺验证，是否可先提交工艺验证方案的问题。对于临床急需，特殊审评审批程序，加速或者优先审评的产品，这种情况建议跟中心提前沟通交流。在某种程度上，中心可能会针对产品的具体情况做出不同的考量，但是基本原则仍然是要做完工艺验证。
Q13：ICH Q11决策树中一条：所选起始原料的上一步是否影响原料药的杂质控制（仅产生持续存在的杂质除外）。现有一个项目，所选起始原料会产生两个持续存在的影响成品杂质谱的杂质，产生的杂质一个是对映异构体，一个在有关物质项下作为特定单杂控制，这种情况，会被要求前延吗？
A13：如果只产生这两个杂质，在不会引入其他影响原料药杂质谱的杂质情况下，如果工艺过程中，比如在某个中间过程中能控制住会产生原料药异构体的相应杂质，或中间体能控制住影响原料药某个特定杂质的相应杂质，并通过杂质加标和清除试验证明特定控制策略的合理性，这种情况下，可以不考虑前延。但是，对于最终是否会前延，还要考虑起始原料引入的其他杂质的情况来综合考量。可根据临床试验进展情况，适当的时候整理相关研究资料向中心提交沟通交流，讨论起始原料选择是否合理。
Q14：毒理批样品（Ⅰ期临床阶段），因为希望其富含各种杂质，所以工艺参数有所放宽，做出来的样品杂质种类较多，但临床批按照工艺规程做出来杂质种类较少，这种情况下，如果分析方法想兼容检测毒理批，则分析方法会比较复杂，且运行时间过长，请问是否可开发两套方法，一套针对毒理样品的长而复杂的方法，一套针对临床及常规检测样品的优化的方法，同时对这两个方法进行必要的验证，以证明两套方法的准确性？
A14：首先，毒理批样品制备工艺应该能代表临床样品，因为工艺参数调整过大，可能会影响到其他的一些研究。
其次，毒理批杂质水平可能会因为工艺原因有一些变化，但是临床样品不含那么多杂质，临床样品杂质种类和水平需要动物安全性试验结果的支持，在保证安全性前提下，在临床试验期间，完善工艺研究和控制，结合工艺控制、临床进展，制定相应策略确定原料药最终需要控制的杂质，在此基础上，开发原料药有关物质分析方法。
最后，对于毒理批样品分析方法建立需要合理，考虑和临床样品检测方法两者对杂质的专属性、灵敏度和定量水平要保持匹配性。
Q15：原料药特定杂质，分离制备得到该杂质单体，推得结构，结构非常复杂很难合成，且没有找到该杂质来源，这种情况，如何控制？（目前该杂质作为特定杂质控制NMT0.15%，实际检出均小于0.10%，但是不知道杂质来源。）
A15：首先，需要确认分离制备得到的是单一杂质，因为液相中一个峰可能不止一个杂质。在确定分离制备得到是单个杂质的基础上，先根据毒理批中该杂质水平（注意方法一致性），判断该杂质在原料药中控制水平。因现场信息有限，可以整理材料向中心提交沟通交流申请。
下午场
Q16：化药自评估报告的适用范围包括哪些注册分类？
A16：第一个方面，自评估报告具体的实施时间和适用范围在培训中已提到。自评估报告刚开始设计的时候，针对化学药品3类，经过试用、征求意见和修订，最后评估3类和4类仿制药都可适用。
目前阶段应该是在完成修订之后到注册司审核当中，审核完毕后正式发布实施，用于企业填报。但现在的征求意见稿，在已报审评品种也发给申请人在扩大试用范围，具体实施时间等后续公告。
第二方面，自评估报告的适用范围是：3类、4类仿制药，包括单独和关联申报的原料药，一致性评价的品种也可参考。
Q17：关于原料药自评估报告撰写，如果采用已有登记号的原料药为起始物料，经过一步反应制备申报的原料药，如何撰写自评估报告中起始物料的内容？
A17：在回答自评估报告这部分如何撰写前，我先解释下这个前提。
采用已经登记的原料药作为起始物料，选择的情况有两种：（1）如果登记状态已经是A的原料药作为起始物料，是可以的。（2）如果登记状态是I的状态，不建议，根据ICH Q11的技术要求应该往前延伸。
然后，自评估报告撰写，选用的起始物料是有批准文号的原料药，但是这个批准文号可能批准得较早，在某些方面需要按照最新的技术要求来提高。另外虽然选择的起始物料是一个原料药，但是用于新的原料药生产，即使使用已有文号的原料药作为起始原料，也要对其质量是否适用于这个新的原料药进行评估。
另外，自评估报告的相关内容，不能因为状态为A就不再写了，而是应该评估描述这个原料药作为起始物料是否适用于这个新的原料药。
Q18：如何通过稳定性数据确定药品的贮藏条件和温度？
A18：在《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》中对于做何种稳定性研究，拟定什么贮藏温度有明确要求。
如果做的长期30°C+加速40°C，建议贮藏温度写不超过30°C；如果长期25°C+加速40°C，建议贮藏温度写不超过25°C；如果做的非ICH条件下的稳定性，做20°C条件下长期稳定性研究，建议贮藏温度写阴凉处（不超过20°C）；如果长期做的2~8°C，那么贮藏温度建议写2~8°C；如果长期做的-25°C~-15°C，那么贮藏条件建议写-25°C~-15°C。
Q19：如何在原料药工艺信息表中规范拟定商业化批量？
A19：企业和中心都比较关注批量的拟定。企业通常希望拟定一个比较大的批量范围，后续方便生产。而生产工艺应是稳健且能够持续地生产出符合质量要求的工艺。目前由于研究和验证批次比较有限，而批量的拟定需要得到工艺研究和验证的支持。由于目前这种批次有限，导致生产中不能重复的风险会比较高，所以对于这种情况，一般都是建议根据工艺验证或者现场核查的批量来拟定商业化生产的批量。同时，也建议原料药的批量，一批原料药至少能够满足制剂一批的批量要求。
Q20：注射剂或者特殊注射剂对于工艺描述的具体要求有哪些？
A20：关于注射剂的工艺要求，药审中心发的生产工艺信息表撰写指南是以注射剂为例，进行工艺描述示例。考虑到注射剂关键质量属性，包括无菌和细菌内毒素，这里强调相关关键参数一定要包括在内，包括内包材的清洗、灭菌、除热原。除菌过滤工艺的过滤器滤材的型号、孔径、过滤温度、压差、流速、密封完整性的一些密封性测试要求、合格标准等。终端灭菌工艺的装载方式、灭菌温度、灭菌时间、目标F0值，这些必须在工艺里详细描述。对注射剂包装密封性的验证，通过验证后确定一些检查的参数、合格的标准，这些很大程度保障了注射剂的关键质量属性。
工艺参数应完整、详尽，要通过注射剂的工艺描述能完整呈现注射剂的生产。关于特殊注射剂整体要求跟普通注射剂是一致的，考虑到一些药品质量或体内行为受其处方工艺影响都很大，所以对工艺描述要尽可能地详细，加强过程控制。
Q21：一个口服溶液剂计划豁免BE，该制剂中的抑菌剂种类和用量是否必须与参比制剂保持一致？
A21：第一个考虑：最近发布的《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》以及2015年发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》里提到，需要关注一些辅料可能影响吸收。一般来说抑菌剂很少会影响吸收，但是申请人需要提供证据进行评价。
第二个考虑：一般原则是仿制药抑菌剂种类尽量跟参比制剂一致，用量尽量不要超过参比制剂。但确实有些参比制剂在日本或其他国家上市，对抑菌效力考察与ChP有一些细微差异，抑菌剂用量一样时，有可能会不符合中国药典的要求。这时候也可提供用量依据保证抑菌效力符合要求，但同时抑菌剂用量的安全性也要符合要求。特别是口服溶液剂多用于儿童，还需评价抑菌剂加入量对儿童的影响。
第三个考虑：在保证抑菌效力的情况下，抑菌剂能少用则尽量少用。
Q22：请问对儿童用药的口感研究有什么建议？
A22：考虑儿童服药的顺应性，如特别苦的药，儿童可能不喝，甚至喝了吐，因此怎样设计一个合理、安全并且儿童接受的口感有一定的挑战性，因此制定了口感研究相关的指导原则。
目前通常做法是，包括进口品种还有国内现在的研究方法，建立指标评价口感。由于6岁以下儿童主观性和判断，参与实验不太合适的情况下，可能采用成人去尝试评价口感。至于样本量多大，可参考相关指导原则。一种是物理方法，一种是品尝方法，两种方法相结合考虑。具体处方设计可以关注其他指导原则、中检院的相关研究课题以及发布的文章，可以从这些方面进行评价。
Q23：原料药质量标准制定的策略和关注点有哪些？
A23：关于原料药质量标准制定的策略和关注点，今天上午的培训以及下午的质量标准常见问题分析中都有介绍和涉及。建议参照ICH Q6A来制定原料药的控制策略和整体拟定情况，基本原则符合现行版中国药典的通用技术要求，项目应该科学，方法应该可行，限度应该合理。
针对具体的项目拟定，除了常规项目之外，其他项目拟定应结合原料药本身特点、以及其生产工艺以及制剂方面的控制需求。例如，对于原料药，有无手性中心以及生产过程中是否会使用一些重金属添加剂，对它的构型和重金属的质量研究肯定有所区别。对于注射剂所用原料药的微生物限度控制通常有所要求，具体的分析方法和限度控制可以参照刚才质量标准（常见问题）分享过程中提到的这些工具书以及针对性的指导原则来进行拟定。对于仿制药，如果能获取国内外药典标准的，通常可以参考国内外药典标准，同时结合参比制剂质量研究情况来拟定原料药质量标准。刚才质量标准分享过程中涉及的一些常见问题，包括撰写要求，也是在原料药质量标准制定过程中需要关注，或者有些问题需要尽量提供或避免的。
Q24：微生物限度检查方法是做了方法验证的，但是不定入质量标准作为数据收集项是否可行？
A24：对于微生物限度的检查，大家可以关注下制剂微生物限度的控制是与剂型相关的，不同剂型微生物限度的控制要求存在差异，这些在中国药典四部制剂通则中有具体细节。如，栓剂、植入制剂这些中国药典制剂通则明确需要制定微生物限度检查项；对于片剂、颗粒剂等如果涉及动植物来源、生物样品情况也需要进行微生物限度检查。另外药典四部通则9202非无菌产品的微生物限度检查指导原则里面对于刚才所说内容也进行了明确的分析。
另外，除了常规的微生物限度以外，也需要关注一些特殊控制菌。对于口服溶液剂等剂型，通常还需关注洋葱伯克霍尔德菌的相关控制和要求。申请人应该结合自己的剂型，参照刚提到的这些药典以及相关质量标准来最终拟定微生物限度的控制。
对于原料药来说，有两个方面需要关注：一方面关注原料药本身的特点以及它生产工艺过程的控制，比如动植物来源的或是水活度非常高的，本身风险较高，通常需要控制微生物限度。另一方面关注与其关联制剂的情况，如果是注射剂，通常微生物限度需要控制。
微生物限度方法是需要进行充分的研究和验证，定入质量标准的微生物限度方法需要进行复核检验。在实际的注册研究过程中，基于数据和批次信息比较有限，我们建议申请人将微生物限度定入质量标准里面，后续可以结合更多批次的信息和数据，然后参照ICH Q6A调整微生物限度的控制策略。
Q25：一个滴眼液剂型，原研没有添加抑菌剂，这个产品本身它是一个抗生素，可能有一定的抑菌性。但是我们发现购买的多批次参比制剂，在稳定性末期可能存在抑菌效力不合格的情况。请问如果我们要仿制这个品种的话，是否应该增加抑菌剂？因为如果按照中国药典的标准规定，（多剂量眼用制剂）也是应该要加抑菌剂的，所以想听一下老师们的建议。
A25：有一个例子，一个日本的滴眼液，多剂量、没增加抑菌剂，后来美国上市批准的（处方）增加了抑菌剂，所以这个问题需要看情况。考虑到抗生素本身是有抑菌或者杀菌作用的，但是抗生素通常会有一个非广谱抗菌谱，抑菌剂通常是具有广谱抑菌效果，所以多剂量滴眼液里添加抑菌剂本身是有道理的。但是现在的情况是参比制剂是没有加的，它会不会加一些工艺方面的控制，需要做进一步了解。比如生产环境、除菌过滤、包材是否有明确的要求规定，建议也去做一个调研。现在通常来说多剂量的滴眼液，大多数还是加抑菌剂的，不加抑菌剂的相对来说比较少，单剂量可能会有。其实你们已经意识到了，其实就是一般性要求和参比制剂处方出现了冲突，还是需要再对参比制剂做一个详细的调研。如果调研清楚，我们可以针对这个品种做一个具体的沟通。
对于日本上市的参比制剂，日本药局方的抑菌效力实验跟中国药典的抑菌效力实验是有差异的。中国药典的抑菌效力实验要求比日本药局方高，所以说从产品的质量保证角度来讲，申请人还是要做更多的一些研究。日本多剂量的产品不加抑菌剂，可能有工艺、包装包材等原因，有些包材可防止外面的空气吸入，防止微生物进入的功能。如果你们是普通的包材，那么将来在申报的时候需要做更多的研究，要保证产品在使用过程中，从刚开始到最后，抑菌效果都满足要求。
Q26：同一个登记号下的原料药是否可以有不同的粒径？一个原料药本来是普粉，在做稳定性的过程中，制剂客户要求进行微粉，所以同步对微粉后的样品也进行了稳定性考察。现在普粉的样品已做完6个月的稳定性，但是微粉样品还不到6个月。在这种情况下，是不是要等微粉样品稳定性考察到了6个月之后才能申报？
A26：（1）同一登记号下，对于质量标准的某一个项目（粒径）跟其他的是不一样的，从我了解的情况来看，没有说这样是不可以的。
（2）申报一个原料药，同时报两个粒径。实际上粒径可能会影响到稳定性，而且微粉化的过程也是一个赋能的过程，它会给体系加热，得到的样品杂质水平也有可能不一样。所以对于一个新做的原料药，在收集数据有限的情况下还是应该分别考察。
申请人可能对有关物质、水分等质量都研究了，但实际上如果是先验证普粉的有关方法，对于微粉化的过程对杂质谱的影响应该是没有做的。申请人可能会有一个假设，默认原有的方法仍然可以检出新工艺下的杂质，但这个假设本身有风险。可能需要模拟一下微粉化的条件，因为微粉本身是发热的，给体系高温加热，加热过程中杂质可能会发生变化。
首先，你要确认原有有关物质检测方法，对于微粉化后样品是否仍然适用；然后考虑到粒径特别细的时候，它表面能比较高，本身可能会发生一些聚合，在放置过程中粒径也可能会发生一些变化，因此稳定性考察我觉得还是要做的，做6个月甚至更长时间，必须收集一下数据。
Q27：复方制剂的质量标准中，第一项【处方】下制成的单位要么是1000ml，要么是1000片。请问复方制剂是否都是这个格式吗？如果是胶囊剂的话，是写成1000粒吗？还有一个问题，中国药典中复方制剂的处方，有效成分是换算的，辅料是写的“适量”，这也是模板，不管什么品种都这样写吗？
A27：（1）这种特别细节的问题，我们通常也会参照药典来做，需要看具体的产品。（2）在制定质量标准的时候，首先参考的肯定是中国药典。然后，刚才说的处方中辅料，因为我这边注射剂比较多，基本上刚才说的辅料需要“适量”的表述，应该是涉及到一些特别的、特殊的、需要控制用量的辅料，固体制剂的整体思路可能是相似的。
关于具体标准怎么书写，可以结合具体品种信息，申请人先起草，然后把依据、参考资料、研究数据写清楚，最后核定的时候会与申请人沟通。
Q28：工艺信息表核对是否有时限要求？
A28：工艺信息表核对是有时限要求的。包括核对工艺信息表本身花费的时间，还包括企业反馈，还有细节的讨论，哪些内容纳入、哪些不纳入，双方观点经常不太一致，但时限是有要求的。
Q29：请问对于药品说明书尺寸大小的要求？
A29：当前适老化说明书政策在试行。在核定说明书过程中，对于说明书尺寸大小关注比较少，更多是对说明书的内容进行核对。但如果说明书太小，企业应考虑患者是否能看清，是否影响到药品销售。
Q30：起始物料的选择，前期培训中有提到无机盐类可以采用一步精制后申报，比如氯化镁，硫酸钙等。那么简单的有机酸是否也可一步精制后直接申报？
A30：对于简单无机盐，目前是有直接将起始原料精制后做成原料药的，有先例。但每个品种不一样，需要追溯无机原料的来源，生产过程或者来源是否会有交叉污染，纯度有多高等，在以上评估的基础上，论述其作为起始原料的依据。
关于有机酸，比如富马酸，马来酸等，可能是发酵来源，且没有A状态的登记号，提取和生产过程复杂，是需要将前面生产过程纳入申报。
Q31：对于起始物料，常会有两种发补意见，第一种是要求加强质量控制，第二种是要求前延，请问对于两种发补的解读是什么？
A31：这其实就是起始物料指定的问题。起始物料指定有六大原则，最核心的是对杂质研究和控制是否充分。我们更希望前面这些合成工艺，是否做了相关杂质添加和清除研究来证明这些杂质通过后续反应足以控制。一般来说，更靠近原料药成品，研究杂质的风险会越大。根据具体的研究工作来确定起始物料。我们在审评过程中，有一些原料药有比较公开的专利文献，专利文献里面合成路线你就取了某一个步骤，我们目前是会要求往前延。