一般情况下，生产现场核查以技术转移所获取的知识为基础，以商业规模生产工艺验证批次为起点直至现场动态生产批次为止，重点包括商业规模生产工艺验证批次、动态生产批次以及在此期间的相关变更、稳定性试验等研究、试制的批次。

药品生产企业应当具备涵盖影响药品质量所有因素的质量体系，具有与药品生产相适应的组织机构，并建立质量保证系统以保证质量体系的有效运行。

2.企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，并为实现质量目标提供足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备。

3.企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，明确各部门职责，确保技术转移合理并可追溯。

4.企业应当配备足够数量的并具有适当资质的管理和操作人员。关键人员、关键岗位人员应当经培训并了解本产品知识，关键岗位人员必须熟悉本产品的关键质量控制、关键生产操作要求。

5.企业应当建立满足本产品生产质量要求的管理文件，包括产品技术转移管理文件、药品生产质量管理规范相关生产质量文件以及产品研发资料的管理文件等。

6.企业应当按照药品生产质量管理规范要求，建立变更控制、偏差管理、供应商管理、检验结果超标处理等相应管理标准操作规程，并按规程实施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与相应的药品生命周期相适应。

7.企业应当建立质量风险管理系统，根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

2.偏差管理不到位。如工艺验证中氢氧化钙的用量超出物料平衡范围，在第1批中出现后，原因分析不深入，导致纠偏措施不够有效，同样的问题在第2批、第3批中重复出现。现场检查录相发现车间某操作工于2018年1月17日上午，忘记对某原料药总混机进行“1.5h关机”的操作，未按要求如实记录并主动报告偏差；某注射液罐装数量为48960支，取样110支，进入下道生产工序灯检时，灯检机接收的数量为48486支，未记录另364支产品损失的情况，而企业未对该偏差进行调查。

3.风险评估不充分。如未将中间产品质量属性纳入工艺关键质量属性 (CQA) 或关键工艺参数(CPP) 风险评估报告，对内毒素、苯甲醇等部分质量属性评估为非关键的依据不充分；产品CQA及CPP评估缺乏对应性，如那屈肝素钙中N-NO检测项目，未将紫外光照强度作为关键控制参数进行控制和记录；回收溶剂风险评估中的质量回顾数据显示超趋势，未依据评估结果采取相应的措施确保产品的质量；缺少对相应数据的整体分析和评价;

4.部分企业的无菌操作不规范，如装配过程中操作员多次开门，并接触到限制进入屏障系统 (restricted access barrier systems，RABS)门内表面，未在装配结束后及时消毒；操作员多次出现触摸双层呼吸袋外层和开门操作后，手部未消毒就进行装配灌装设备的操作；灌装操作过程中，人员动作较快，装配遗留的呼吸袋等垃圾未及时清理；灌装操作人员上身进入层流车区域进行无菌组装操作; 灌装、轧盖操作人员频繁进出A级层流区域操作等；

5.部分企业洁净区域环境监测频次未能覆盖各品种生产过程，未规定悬浮粒子的动态检测周期。日常环境监测中，沉降菌监测点考虑不周全，未考虑环境监测数据的分析结果；检测记录中对采样点培养出的菌落数仅体现最终结果，未记录每天的观察情况，所用设备型号、编号、设定参数等未体现，检测记录中的内容不全面；环境监测限度和监测不合理，如 BMS 系统实际设置的报警限与文件规定A 级悬浮粒子警戒限不符，高于文件要求，且沉降菌、浮游菌的偏差管理数据采用平均值法，未规定单点监测标准。灭菌后容器具取出期间未动态监测A级洁净区的悬浮粒子、沉降菌，无菌装配期间未动态监测A级洁净区的沉降菌；

企业的厂房、设施、关键生产设备应当与注册申报资料一致，并与商业化批量生产匹配，药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施应当有效。

2.为满足新增注册申报品种的生产，原有厂房与设施、设备应当进行评估，必要时还应当进行相应的变更。如为新建企业或车间，商业规模生产工艺验证时，与产品生产相关的厂房与设施、关键生产设备应当经确认，包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。

3.非专用生产线，应当评估共线品种的合理性，评估共线生产带来的污染与交叉污染的风险，并采取防止污染与交叉污染的有效措施；应当建立有效的清洁程序并经验证，其活性物质残留限度标准建立应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评估。

2.共线评估方面，部分企业对共线生产风险评估内容不全面，如新增品种和现有品种成分相似，认为不会产生污染和交叉污染，未将新增品种中的不同成分对现有品种可能产生的影响纳入共线风险评估，没有综合考虑药品的特性与预定用途等因素；个别企业共线生产细胞毒性药物和非细胞毒性药物，且厂房设施、设备、工器具、风险控制措施、清洁验证不完善，存在污染与交叉污染的风险；在临床试验用药品生产阶段，由于创新药的药理毒理数据不充分，未进行共线评估即进行共线生产；部分肝素注射剂生产企业存在最终灭菌产品与非最终灭菌产品共线或含活性炭和不含活性炭生产工艺共线生产的现象，共用设备的最差条件选择不合理；

3.清洁验证方面，清洁溶剂选择与产品的溶解性不相适应; 未对残留检测分析方法进行验证，不能证明该方法的可靠性; 取样点、检测项目及标准规定不科学，也未基于毒理试验数据或毒理学文献资料确定限度标准；未综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据；清洁验证时取样位置不具有代表性，未对不便取样、难以清洁的位置进行取样；

4.某原料药储存温度为2℃～8℃，未进行运输确认；

涉及相关物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程，应当确保物料在上述过程不发生污染、交叉污染、混淆和差错。

2.能够按照管理规程对产品生产所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的供应商进行审计和管理。

3.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器的质量标准、生产商/来源应当与注册申报资料一致，按照相关标准操作规程进行取样和检验，并出具全项检验报告。 各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等应当符合申报资料要求。

4.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器应当按照相应要求进行储存、使用和管理，并制定合理的储存期限。

2.供应商文件规定不合理、缺少依据或者实际控制与文件规定不符，如按规程清洗后设备中有明显残留；

3.重复回收使用的乙醇、树脂的使用效期缺乏依据；洗瓶用注射用水的回收水未制定监控标准，无验证数据支持回收水是否符合纯化水标准；回收溶剂、树脂、盐等溶剂和物料质量标准未根据验证情况、厂家或行业标准进行更新；

4.蛋白酶粉等物料质量标准规定应进行全检，实际每批到货仅进行鉴别检验，其他检验项目每年委托全检1次。

5.供应商未将原材料来自健康合格猪小肠的证明性材料纳入粗品肝素的放行记录；猪小肠的运输、保存条件及时限管理缺少依据，储运过程缺少温度监控，缺少运输、交接、入厂接收检查情况的追溯性记录；

以商业规模生产工艺验证为起始，确认企业生产工艺与注册资料的一致性，以及持续稳定生产出符合注册要求产品的能力。

商业规模生产工艺验证数据应当支持批量生产的关键工艺参数，并在规定范围内。如有商业规模生产工艺验证批次之外的其他试制批次，应当能追溯产品的历史生产工艺数据以及与产品相关的质量情况。

2.批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息应当一致，并具有可追溯性。

3.中药材前处理、炮制方法等应当与申报资料一致，并在产品工艺规程中明确，如外购饮片，质量协议应当明确前处理、炮制的要求。

2.部分企业无菌工艺模拟试验中，批生产记录内容不全，如轧盖机轧盖密封性检查各瓶号的样品无取样位置的记录; 无菌工艺模拟试验验证未通过风险评估来确定验证条件；无菌检查的方法学验证报告中未记录验证结果和结论，记录内容不全面，追溯性不强；培养基模拟灌装验证报告内容不完整，无灌装后培养基14d培养记录；培养基无菌灌装模拟试验中灌装量为0.5mL，未考虑新引入产品的规格，也未进行相关风险评估；

3.造检定规程中部分工艺或参数范围描述不准确或有遗漏；原辅包、关键设备、关键检测方法和批量等信息错误，与实际情况存在差异；

4.验证方案/报告方面，未详细规定验证取样的具体方案，如取样位置和方法。未对色谱工序柱压、紫外吸光度、浓度、过柱终点进行确认。验证报告缺少色谱柱填料材质、孔径、质量状况的确认内容；未把除菌过滤器的验证结果纳入考虑，也未进行相应的风险评估；灭菌工艺验证报告确认的产品装载方式与动态批灭菌装载方式不一致；报告中未汇总确认的生产工艺参数。

5.工艺验证及动态生产批记录中，对中间体的取样操作缺乏准确描述，且未对中间体取样后是否充氮进行风险评估及验证；

6.工艺验证难以有效支持关键工艺参数，动态批的关键工艺参数超出注册申报的工艺参数控制范围；

7.工艺规程规定了粗品酶解和氧化时对搅拌、静置操作的时间要求，但批生产记录中没有相关记录；仅对起始原料的领料、发放进行了确认，其他物料的领料情况未纳 入批生产记录；批生产指令中投料量按效价计，实际领料按质量计，缺少二者换算的计算记录，不利于复核等；

质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品质量控制相适应，应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及相应的标准品或对照品等相关标准物质。企业应当建立相应质量控制制度，按药品生产质量管理规范要求进行取样、检验，并得出真实可靠的检验结果。

2.样品、标准物质、试剂、菌种等应当按照规定管理和使用。

3.样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准应当与申报的质量标准一致，并按要求进行检验。检验方法应当按规定经过方法学验证或确认。

4.产品应当按规定进行稳定性试验；有存放效期的中间产品/中间体，必要时也应当进行相应研究。

5.如有委托检验，双方应当签订合同或协议，委托方应当进行审计，确保受托方提供的数据可靠。

2.肝素类药品的研究和质量控制中委托情况比较普遍，如抗凝等效研究、体外免疫原研究、脂质研究、基因检查、肝素粗品制备物料检验等。核查发现部分企业尚未建立委托研究的管理制度，委托协议未明确数据可靠性责任，未对受托单位的质量 管理和数据可靠性管理能力进行评估或确认；

3.实验室检验操作不规范，未按相关文件或《中国药典》规定进行操作；检验记录中未记录检测所使用的仪器、对照品溶液的稀释过程、样品处理和实际控制参数；相对分子质量及相对分子质量分布的检测采用分子排阻色谱法进行手动积分参数设置，但未根据验证数据确定或规定手动积分参数的设置要求；效价嫌疑异常值的筛查方法为目视，但未对如何判定异常值进行规定；

4.分析方法验证方案内容不全，如有关物质检测中的硫酸皮肤素与多硫酸软骨素检验方法中未确认检测限，部分项目没有接收标准；

5.对照品及对照品溶液超效期使用，标准品溶液、对照品溶液的使用时间较长，未规定有效期；

6.部分物料检验报告书中的结果为引用厂家检验结果或委托检验，但未在报告书中说明此情况；某树脂按照全检报告合格的结论放行使用，但核查发现该全检报告书比对应的质量标准缺少体积总交换容量项目；

7.如某企业将《欧洲药典》中肝素钠的质量标准用于国内注册产品，此标准较《中华人民共和国药典》少了相对分子质量与相对分子质量分布、炽灼残渣和重金属项目，核苷酸检验限度也更宽；

企业应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。申报资料中的数据均应当真实、准确，能够溯源，相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应当与申报资料一致。其中，商业规模生产工艺验证及其稳定性试验等生产、检验数据尤为重要。

2.根据生产、检验或其他相关记录中的签名能够追溯至数据的创建者、修改人员及其他操作人员。

3.生产和检验所用计算机化系统应当经过验证，相关用户分级管理与权限应当设置合理。

4.关键批次的关键数据产生应当使用数据审计跟踪系统确保数据可靠性。不具备数据审计跟踪功能的仪器设备，应当有足够的措施保证其数据可靠性。

5.质量研究各项目，例如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究的原始记录、实验图谱及实验方法学考察内容，其原始数据应当完整可靠，电子数据格式应当与所用的仪器设备匹配。

2.部分仪器的审计追踪功能未开启或开启不全，时间可修改；用于原料药效价检测放行的紫外分光光度计不具有审计追踪功能，检测结果仅有纸质记录；

3.部分冻干、离子色谱等结果的单机版数据丢失；

4.备份操作不规范，原始数据复制后被删除；

5.申报资料数据与原始记录不一致；

6.游离硫酸根等部分放行检验使用研发仪器，类似的共用仪器就低管理；