清洁验证技术指南（征求意见稿）解读
清洁验证技术指南（征求意见稿）解读
2024/08
作者：识林向导@JJF，审校：识林向导@漆白雪黑
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心于2024年7月发布了清洁验证技术指南（征求意见稿），该指南适用范围为化学药品（包括原料药和制剂）、中药制剂和生物制品等。
指南主要由7部分组成：概述、基本原则、清洁验证风险管理、清洁工艺设计和开发、清洁验证、持续清洁确认和典型案例分析，为清洁验证的执行、管理提供了详细的技术参考，不仅提供了推荐做法，还给出了依据。指南综合理念为：
保持开放态度，接受新技术和新方法
清洁验证全生命周期管理原则
将风险管理理念运用至清洁验证全生命周期管理
注重日常监测
本文仅为指南中提出的部分概念及观点的学习，详细内容请参考指南原文。
清洁验证生命周期
近年来，生命周期管理的概念被越来越多的国内外法规指南提及，本指南亦引入生命周期管理的理念。参考美国FDA工艺验证定义的三个阶段，清洁验证生命周期也分为清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证（狭义的清洁验证）、持续清洁工艺确认三个阶段。将清洁验证视为一个生命周期，重点从执行清洁确认转移到在使用清洁方法期间执行清洁开发和持续清洁验证。
清洁验证风险管理
指南将风险管理贯穿在清洁验证全生命周期各个阶段，如下表举例。质量风险评估需要定期审核，这一点在指南各个章节多次提及，也是目前实际执行过程中容易忽略的地方。
| 验证阶段 | 评估事项 | 说明 |
| 设计和开发 | 矩阵法或检测所有产品（多产品共线） | 确定“最差条件”产品或参照物 |
| 确定取样策略 | 取样方法、位置、频率等 | |
| 分析方法的选择 | 对目标产品的污染物进行分析，进行检测方法和回收率确定，选择合适的检测方法以检测确定其残留HPLC 法、总有机碳及其他测定法对比，其他适宜的微生物检测技术等 | |
| 确定目标HBEL 和实施风险以评估清洁限度 | 影响现有控制方案的PDE/ADE 或临床数据的可获得性 | |
| 确定清洁工艺的参数 证明括号法和分组法合理性 | 确定参数的相互作用 识别清洁效果和性能最优的参数范围 | |
| 清洁工艺验证 | 检测设备难以清洁区域，以证实清洁验证效果 | 通过适当的检查和取样来确保设备被充分清洁以完成清洁验证 |
| 确定清洁验证的批次数 | 清洁程序中最佳的清洁次数（连续生产最长时间和最大批数）必须执行，而且覆盖清洁验证的范围 | |
| 找到需要改进的地方 | 在生产过程中研究CHT 或测试的策略，评估当前的风险以调整控制措施 | |
| 保证清洁限度保持在适当水平，然后定期监测满足要求 | 产品知识的不断更新可能改变最初的PDE/ADE 计算，通过定期更新其毒理数据以保持清洁限度合理，并定期监测以证实污染风险被有效控制 | |
| 持续清洁工艺确认 | 评估降低测试的机会，确定定期监测的频率和方法 | 控制水平（检测）应与现有的风险水平相适应 |
| 评估计划性变更，以确定其潜在的影响 | 考虑对验证控制方案的影响考虑变更的累积性影响 |
待清洗设备的选择
对于需要执行清洁验证的设备，传统的做法主要关注与产品直接接触的设备，指南将间接接触或者非接触设备也纳入清洗策略中，产品间接接触设备也需要执行清洁验证。
| 与产品直接接触设备 | 与产品间接接触设备 | 非产品接触设备 |
| 进行清洁验证，重点关注与产品直接接触的设备表面 | 应包含在清洁验证计划中，验证的程度应基于生产条件的具体情况，通过风险评估的方式确定 | 不需要进行清洁验证，应作为系统或设施整体清洗策略的一部分 |
清洁关键质量属性和清洁关键工艺参数
在清洁工艺设计和开发时应识别出清洁系统的关键质量属性和关键工艺参数，指南给出了相应的举例，如下表：
| 清洁关键质量属性 | 清洁关键工艺参数 |
|
|
可接受标准
指南推荐基于毒理学进行评估计算残留限度，其相较于传统活性物质残留限度计算方法（1/1000最低日剂量、10ppm等）更加科学合理，但因其数据来源不同、计算因子赋值不够明确等原因，又有一定的不确切性。一般应选取更低的限度，但如果基于毒理学的残留限度高于传统限值且采用更高限度时，应进行科学的风险评估并给出充分的理由。同时，产品的生命周期内应定期基于毒理学数据重新评估毒理学限度及对清洁验证验证效果的影响。
对于微生物负载（非无菌产品）和细菌内毒素限度，指南也给出了评估依据和推荐的限度值。如对于微生物负载，擦拭取样法限度为1~2cfu/cm2，纯化水淋洗取样法限度为100cfu/ml，注射用水淋洗取样时一般限度设定为10cfu/100ml。
专用设备的产品残留
对于难以清洁或者具有高安全风险通过清洁不易达到清洁验收标准的产品，应采用专用设备。一般情况，对于专用设备无需考虑活性成分残留，但如果活性成分易降解，除了清洁剂和微生物，也应考虑到活性成分的降解产物。可考虑使用相对共用设备适当放宽的活性成分残留限度（如前一批次在下一批次中残留浓度不超过1/1000）代替降解产物执行清洁验证。
清洁记录
每次清洁应填写详细的清洁记录，记录应包括关键清洁工艺参数、检查结果等。对于完全自动化工艺，记录的信息被收集和储存在控制系统之中或直接打印输出，对于完全手工的工艺，记录的详细程度取决于清洁工艺的复杂性。
对于手工清洁工艺，如何执行相应的记录，如何确保记录的结果是否与实际操作一致，在后续进行数据分析时如何收集数据，在执行上需要企业增加额外的控制与程序。
取样回收率
指南给出了不适宜执行回收率研究的情况：
1. 微生物取样
2. 对一些可溶的残留物且限度远低于溶解度的残留物（如作为清洁剂的氢氧化钠或磷酸），不会与表面发生反应或被表面吸收，在充分评估的前提下，可不进行回收率研究
3. 占设备总表面面积比例很小（如低于1%或2%）的取样表面
回收率研究的执行要求：
| 擦拭法 | 淋洗法 |
| 两个人，各执行三次 | 一个人，执行三次 |
| 确定回收率为每人最低平均回收率 同一涂布水平的回收率结果的允许误差RSD通常不超过30% 回收率要求：≥70%（不修正结果）
| 同擦拭法 |
持续清洁确认
指南将持续清洁确认分为日常监控、变更控制与风险管理和定期再验证或审核回顾。在日常清洁过程中监控清洁程序的持续状态，便于及时发现异常并进行纠正。同时，从体系的角度，与设备确认、工艺验证等验证体系趋于一致。
对于日常监控，指南提出可通过首次清洁验证结果和风险评估制定日常监测的水平、类型和频率。日常监测的数据包括已验证的关键工艺参数、清洁后的目视结果和测试结果。日常监测相对首次清洁验证可以减少取样点、使用更简单方便的分析方法。
对于定期再验证或审核回顾，指南采用文件程序数据审核的方式来确认清洁程序的验证状态，若审核回顾数据不能满足验证状态维持，应进行调查并开展再验证。
目前国内大多数企业采用离线检测，常规清洁后不进行取样检测，且清洁自动化程度不高，按照指南中需要对关键工艺参数和测试结果日常监测和定期分析的要求，需要升级设备或者增加线下测试。