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​中美玻璃瓶和胶塞变更指南的对比简析

2024-09-30

中美玻璃瓶和胶塞变更指南的对比简析

作者：识林向导@Jenni-Lei，审校：识林向导@Xunger、识林向导@sylva

一、玻璃瓶和胶塞变更指南说明

FDA于2024年7月发布了玻璃瓶和胶塞变更指南，旨在整理众多FDA指南文件中有关批准后变更申报中玻璃瓶和胶塞变更的适当报告类别和研究内容的建议。新药（化药）和生物制品的玻璃瓶和胶塞一般与药品直接接触，且在药品贮存过程中，与药品长期接触，可能与药品发生反应或相互作用，可能影响药品的质量和稳定性，进而可能影响药品的安全性和有效性。因此需要特别关注。

截止目前，国内未有专门针对玻璃瓶和胶塞的变更指南，仅在化药或生物制品药学变更指导原则中提及包装材料和容器的变更情形1，可能FDA和国内监管机构对药品包装材料和容器的监管要求有所不同，通过分析对比FDA和国内指南对于玻璃瓶和胶塞变更内容，有助于我们更好的理解玻璃瓶和胶塞变更，并且基于风险分析的理念，更好的分析、评估和管控玻璃瓶和胶塞变更⁠⁠⁠⁠⁠。

二、美国和中国变更指南对于玻璃瓶和胶塞变更内容的对比

本次对比是以FDA关于玻璃瓶和胶塞变更指南为基础，针对该指南中的变更内容、变更级别、研究内容和申报路径，确认国内变更指南中相应的内容，通过对比，可以清晰的看到不同指南的差异，并且可以看到化药和生物药在玻璃瓶和胶塞变更管理上的差异。

FDA可能会考虑根据已有的风险评估和产品质量风险缓解策略，支持特定变更采用较低报告类别。如FDA 建议申请人在适当情况下使用 ICH Q9(R1) 质量风险管理（2023年5月）中的风险管理原则，以及 ICH Q12 药品生命周期管理的技术和监管考虑（2021年5月）中描述的工具。并且指出，如果包含可比性研究方案的原始申请或补充申请获得批准，则通常可以采用比指南建议更低的报告类别实施变更（例如，原本应提交PAS（需事先批准的补充申请）的变更可以提交CBE-30（需在实施前30天通报的变更））。目前国内尚未有类似的指导意见正式出台，相信未来会进一步明确。通过对比美国NDA或ANDA获批上市和BLA上市药品的区别，发现同一种情形的变更，美国NDA或ANDA获批上市的管理级别比BLA获批上市的药品的管理级别更高，可能由于不同变更指南发布的时间不一样，在规定上略有差别。例如“胶塞硅化工艺”变更，NDA或ANDA获批上市的为重大，而BLA上市的为中等。但其实生物制品对硅油非常敏感，胶塞硅化工艺变化对生物制品的影响可能更大。而中国变更指南，生物制品的变更指南规定更详细，针对变更包装材料与容器，均进行了详细的变更分类汇总，同时针对变更等级建议明确了前提条件，企业可以参照变更内容和相关支持性研究更好的确认变更等级。

美国和中国关于玻璃瓶和胶塞变更指南对比表见下表1：


表1：美国和中国关于玻璃瓶和胶塞变更指南对比


产品类别美国变更指南中国变更指南对比分析
变更内容变更类别研究内容变更申报路径变更内容变更级别研究内容变更申报路径
NDA或ANDA获批上市材质从玻璃变更为新材料（例如塑料）重大1）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期稳定性），以及支持无菌保证的数据；

2）溶析出风险评估及支持数据；

需事先批准的补充申请（PAS）未明确规定玻璃材质变更，而是规定了不同制剂的包装材料和容器材质变更，如下：

1）变更吸入制剂、注射剂、眼用制剂的包装材料和容器的材质和/或类型；

重大1）说明包装材料和容器变更的原因和情况；

2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，等同性/可替代性研究；

3）酌情进行包材相容性研究；

4）进行包装工艺验证。对于无菌制剂，必要时进行无菌/灭菌工艺验证；

5）对变更后连续生产的三批样品进行检验；

6）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性研究；

补充申请中国变更指南未明确规定玻璃材质变更，而是规定了不同制剂的包装材料和容器材质变更，并且不同剂型制剂的变更管理级别不同，对于风险级别较高的吸入制剂、注射剂的管理级别更高（重大）。另外，中国变更指南的研究内容更具体。
2）变更液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、 无菌和/或液体原料药的包装材料和容器的材质和/或类型。中等1）说明包装材料和容器变更的原因和情况；

2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，等同性/可替代性研究；

3）酌情进行包材相容性研究；

4）进行包装工艺验证。对于无菌产品，必要时进行无菌/灭菌工艺验证；

5）对变更后1-3批样品进行检验；

6）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察；

省药监部门备案
玻璃变更为不同的成分或不同的类型重大1）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期稳定性），以及支持无菌保证的数据PAS；或FDA 可能会根据具体变更的情况考虑降低报告类别未明确规定///中国变更指南未明确规定，只能笼统参考包装材料和容器的材质或类型变更
如果仅玻璃供应商发生变化，而玻璃类型或涂层不变，并且容器/密封件尺寸也不变微小1）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期稳定性），以及支持无菌保证的数据年报提交未明确规定玻璃供应商变化，仅规定了不同剂型药品的包材供应商变化，如下：

1）变更注射剂的包装材料和容器的供应商；

中等1）说明包装材料和容器变更的原因和情况；

2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，等同性/可替代性研究；

3）酌情进行包材相容性研究；

4）进行包装工艺验证。对于无菌产品，必要时进行无菌/灭菌工艺验证；

5）对变更后1-3批样品进行检验；

6）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察；

省药监部门备案中国变更指南未明确规定玻璃供应商变化，规定了不同剂型药品包装材料和容器供应商变更，较笼统，对玻璃供应商变化存在疑问。
2）变更吸入制剂定量给药装置的供应商；重大1）说明包装材料和容器变更的原因和情况；

2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，等同性/可替代性研究；

3）酌情进行包材相容性研究；

4）进行包装工艺验证。对于无菌制剂，必要时进行无菌/灭菌工艺验证；

5）对变更后连续生产的三批样品进行检验；

6）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性研究；

补充申请
模制玻璃和管制玻璃之间的变更重大或者中等1）瓶的性状、成分、图纸和技术标准；

2）美国药典 (USP) 通则药品包装/递送系统中使用的玻璃容器，以及USP 通则玻璃容器内表面耐久性的评估。

3）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期），以及支持无菌保证的数据。

4）容器密封完整性试验（CCIT）数据 。

5）如果冻干工艺发生改变，则进行冻干循环确认或验证。

冻干产品PAS（可能影响冻干工艺）其他产品：CBE-30未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶尺寸的变更重大1）容器密封完整性试验（CCIT）数据；

2）培养基模拟灌装代表性数据/括号法数据 ；

3）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期），以及支持无菌保证的数据

（1）需事先批准的补充申请（PAS）；

（2）如果标称装量不变但瓶尺寸略有变化，CBE-30

未明确规定瓶尺寸变更，有不同剂型药品的包装材料和容器尺寸变更，如下：

1）变更注射剂的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状。

中等没有针对每项变更列出针对性的研究内容，仅针对不同变更级别列出研究内容，中等变更的研究内容为：

1）说明包装材料和容器变更的原因和情况；

2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，等同性/可替代性研究；

3）酌情进行包材相容性研究；

4）进行包装工艺验证。对于无菌产品，必要时进行无菌/灭菌工艺验证；

5）对变更后1-3批样品进行检验；

6）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察；

省药监部门备案中国变更指南规定了不同剂型药品的包装材料和容器尺寸变更，未指明瓶尺寸变更。针对不同剂型药品，包装容器的风险程度不一样，中国变更指南按照不同剂型药品分类，基于风险制定不同的变更级别可能更合适。
2）变更吸入制剂定量给药装置的供应商、尺寸和/或形状。重大没有针对每项变更列出针对性的研究内容，仅针对不同变更级别列出研究内容，重大变更的研究内容为：

1）说明包装材料和容器变更的原因和情况；

2）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，等同性/可替代性研究；

3）酌情进行包材相容性研究；

4）进行包装工艺验证。对于无菌制剂，必要时进行无菌/灭菌工艺验证；

5）对变更后连续生产的三批样品进行检验；

6）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性研究；

补充申请
琥珀色玻璃换成透明玻璃（有或没有额外的光保护措施）重大1）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期），以及支持无菌保证的数据；

2）根据对比性光稳定性研究的结果而进行的附加试验；

3）因不同的贮存条件（例如避光）而进行的标签变更

需事先批准的补充申请（PAS）未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
内包装容器密封系统类型的变更（例如从西林瓶换成安瓿瓶）重大1）容器性质和成分的描述 ；

2）拟变更后的玻璃在保护性（例如，针对无菌性的容器完整性）、安全性（例如，溶析出）和性能方面的适用性的信息。

3）生产和控制 ；

4）容器密封完整性试验（CCIT）数据；

5）灭菌验证 ；

6）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期），以及支持无菌保证的数据

（1）需事先批准的补充申请（PAS）；

（2）根据具体情况，其中一些变更可能更适合作为原始申请而不是补充申请提交。

化药无明确规定，参考生物制品：变更直接接触的包装材料和容器（包括新的涂层、粘合剂、盖/塞和玻璃材质等），例如由西林瓶增加预充式注射器包装变更属于增加新包装形式变更。重大1）说明变更原因和理由。

2）变更前后包装材料和容器的对比信息。

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及与药品的相容性进行研究。

6）如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息

7）由于通透性等原因，血液制品可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料；

如适用，进行特殊安全性试验（如过敏、溶血和血管刺激等）；

补充申请中国变更指南，化药无明确规定，参考生物制品的包装材料和容器类型变更，与FDA要求基本一致。
胶塞/弹性体材质的变更重大1）新胶塞的性状 ；

2）成分；

3）生产和控制；

4）拟变更后的胶塞在保护性（例如，针对无菌性的容器完整性）、安全性（例如，溶析出）和性能方面的适用性的信息。

5）容器密封完整性试验（CCIT）数据；

6）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期稳定性，涵盖制剂接触瓶塞的瓶摆放位置），以及支持无菌保证的数据 ；

需事先批准的补充申请（PAS）未明确规定胶塞/弹性体材质变更，参考生物制品：变更直接接触的包装材料和容器（包括新的涂层、粘合剂、盖/塞和玻璃材质等），例如由西林瓶增加预充式注射器包装变更属于增加新包装形式变更。重大1）说明变更原因和理由；

2）变更前后包装材料和容器的对比信息；

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期；

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及与药品的相容性进行研究；

6）如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息；

7）由于通透性等原因，血液制品可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料；

8）如适用，进行特殊安全性试验（如过敏、溶血和血管刺激等）；

补充申请中国变更指南，化药无明确规定，参考生物制品的包装材料和容器材质变更，与FDA要求基本一致。
变更胶塞供应商重大或较低类别1）新胶塞的性状 ；

2）成分；

3）生产和控制；

4）拟变更后的胶塞在保护性（例如，针对无菌性的容器完整性）、安全性（例如，溶析出）和性能方面的适用性的信息。

5）容器密封完整性试验（CCIT）数据；

6）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期稳定性，涵盖制剂接触瓶塞的瓶摆放位置），以及支持无菌保证的数据 ；

当拟变更胶塞供应商时，如果目前批准的供应商和拟议的供应商之间在胶塞性质或制造工艺方面存在差异，则由于质量风险增加，需要更高的报告类别-PAS。但是，如果胶塞性质和制造工艺的差异很小，则可以考虑较低的报告类别。未明确规定胶塞供应商变更，参考生物制品，直接接触药品包装材料和容器，替换或增加供应商（前提条件未改变包装材料和容器的材质、类型、形状、尺寸，不影响产品稳定性，已登记备案状态为A）微小1）说明变更原因和理由；

2）变更前后包装材料和容器的对比信息；

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）除特殊要求外，变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期；

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及与药品的相容性进行研究；

年度报告中国变更指南，化药无明确规定，参考生物制品变更指南，对于替换或增加供应商，规定了较多前提条件后为微小，实际胶塞成分复杂，不同供应商的胶塞变更很难证明其符合前提条件，使得变更指南规定的情形参考性不强。
胶塞尺寸的变更中等1）容器密封完整性试验（CCIT）数据；

2）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期），以及支持无菌保证的数据

需在实施前30天通报的变更（CBE-30）未明确规定胶塞尺寸变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞供应方式的变更（例如，未处理、免洗（RTS）和免洗免灭（RTU））中等1）灭菌和去热原验证 ；

2）代表性 COA，涵盖无菌性数据和细菌内毒素（BET）数据（如果为RTU），或涵盖BET数据（如果为RTS）

需在实施前30天通报的变更（CBE-30）未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶或胶塞的生产或加工场地（供应商不变）微小1）新场地的名称和地址；

2）新来源和旧来源之前CCS信息的对比；

3）承诺放置样品进行稳定性考察；

年度报告未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶或胶塞的灭菌场地 微小1）新场地的名称和地址；

2）支持瓶/胶塞灭菌的验证数据 ；

年度报告未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶或胶塞的检验场地中等1）新场地的名称和地址；

2）新场地将进行的检验的完整描述 ；

需在实施前30天通报的变更（CBE-30）未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶灭菌或去热原方法的变更（例如从湿热灭菌变更为干热灭菌）重大1）支持灭菌或去热原方法变更的验证数据；

2）溶析出数据；

3）加速和长期稳定性数据 ；

需事先批准的补充申请（PAS）未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶灭菌或去热原工艺参数的变更中等支持灭菌/去热原工艺变更的验证数据 需在实施前30天通报的变更（CBE-30）未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞清洗工艺 中等支持去热原工艺变更的验证数据需在实施前30天通报的变更（CBE-30）未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞硅化工艺 重大1）容器密封完整性数据；

2）（如果使用新涂层）溶析出数据；

3）加速和长期稳定性数据

需事先批准的补充申请（PAS）未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞灭菌方法的变更（例如从湿热灭菌变更为辐照灭菌）重大1) 支持灭菌/去热原工艺变更的验证数据；

2) 溶析出数据;

3) 加速和长期稳定性数据;

需事先批准的补充申请（PAS）未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞灭菌工艺参数 中等支持灭菌/去热原工艺变更的验证数据需在实施前30天通报的变更（CBE-30）未明确规定胶塞工艺变更///中国变更指南未明确规定该类变更情形
BLA申请获批上市材质从玻璃变更为新材料（例如塑料）重大1）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期），以及支持无菌保证的数据 ；

2）溶析出风险评估及支持数据；

需事先批准的补充申请（PAS）变更直接接触的包装材料和容器 （包括新的涂层、粘合剂、盖/塞和玻璃材质等）重大 1）说明变更原因和理由。

2）变更前后包装材料和容器的对比信息。

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及与药品的相容性进行研究。

6）如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息

7）由于通透性等原因，血液制品可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料；

8）如适用，进行特殊安全性试验（如过敏、溶血和血管刺激等）。

补充申请变更级别和申报路径一致，中国变更指南的研究内容更多
玻璃变更为不同的成分或不同的类型重大确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和实时），以及支持无菌保证的数据需事先批准的补充申请（PAS）变更直接接触的包装材料和容器 （包括新的涂层、粘合剂、盖/塞和玻璃材质等）（例如由西林瓶增加预充式注射器包装变更属于增加新包装形式变更。）重大1）说明变更原因和理由；

2）变更前后包装材料和容器的对比信息；

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及药品的相容性进行研究。

6）如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息

7）由于通透性等原因，血液制品可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料；

8）如适用，进行特殊安全性试验（如过敏、溶血和血管刺激等）

补充申请变更级别和申报路径一致，中国变更指南的研究内容更多
模制玻璃和管制玻璃之间的变更微小；对于模制瓶装的冻干产品为重大1、瓶的性状、成分、图纸和技术标准；2、按照USP通则中的建议和USP通则 中的原则进行 CCS 适用性测试和测定（药典产品所需）3；3、CCIT 数据；4、确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和实时），以及支持无菌保证的数据；5、如果冻干工艺发生改变，则进行冻干循环确认或验证（参见报告类别的具体考虑）年度报告；冻干产品PAS（可能影响冻干工艺）未明确规定模制玻璃和管制玻璃之间的变更，但对玻璃瓶厚度变化有前提条件///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶尺寸的变更重大1）CCIT 数据

2）代表性培养基模拟灌装

3）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和长期），以及支持无菌保证的数据

4）额外的加速和长期稳定性数据，视情况而定（例如，同步胶塞变更）

需事先批准的补充申请（PAS）变更包装容器的形状和大小重大或微小1）说明变更原因和理由；

2）变更前后包装材料和容器的对比信息；

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及药品的相容性进行研究。

6）如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息

补充申请或年度报告中国变更指南对包装容器的形状和大小变更规定前提条件，满足前提条件为微小，否则为重大，与美国变更指南规定为重大的规定有差异。
琥珀色玻璃换成透明玻璃（有或没有额外的光保护措施）重大1）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和实时），以及支持无菌保证的数据

2）根据对比性光稳定性研究的结果而进行的附加试验

3）因不同的贮存条件（例如避光）而进行的标签变更

需事先批准的补充申请（PAS）未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
内包装CCS类型的变更（例如从西林瓶换成安瓿瓶）重大1）容器性质和成分的描述

2）拟变更后的玻璃在保护性（例如，针对无菌性的容器完整性）、安全性（例如，溶析出）和性能方面的适用性的信息；

3）生产和控制

4）灭菌验证

5）容器密封完整性试验（CCIT）数据

6）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和实时），以及支持无菌保证的数据

需事先批准的补充申请（PAS）变更直接接触的包装材料和容器 （包括新的涂层、粘合剂、盖/塞和玻璃材质等）（例如由西林瓶增加预充式注射器包装变更属于增加新包装形式变更。）重大1）说明变更原因和理由；

2）变更前后包装材料和容器的对比信息；

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及药品的相容性进行研究。

6）如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息

7）由于通透性等原因，血液制品可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料；

8）如适用，进行特殊安全性试验（如过敏、溶血和血管刺激等）

补充申请美国变更指南和中国变更指南规定基本一致。
胶塞/弹性体材质的变更重大1）新胶塞的性状

2）成分

3）拟变更后的胶塞在保护性（例如，针对无菌性的容器完整性）、安全性（例如，溶析出）和性能方面的适用性的信息；

4）生产和控制

5）容器密封完整性试验（CCIT）数据

6）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和实时），以及支持无菌保证的数据

当拟变更胶塞供应商时，如果目前批准的供应商和拟议的供应商之间在胶塞性质或制造工艺方面存在差异，则由于质量风险增加，需要更高的报告类别-PAS。但是，如果胶塞性质和制造工艺的差异很小，则可以考虑较低的报告类别。变更直接接触的包装材料和容器 （包括新的涂层、粘合剂、盖/塞和玻璃材质等）重大 1）说明变更原因和理由；

2）变更前后包装材料和容器的对比信息；

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及药品的相容性进行研究。

6）如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息

7）由于通透性等原因，血液制品可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料；

8）如适用，进行特殊安全性试验（如过敏、溶血和血管刺激等）

补充申请美国生物制品变更指南对于胶塞材质变更的级别留有一定余地，中国生物制品变更指南对于材质变更统一为重大，但其实材质变更可能也需要分析变化程度
胶塞尺寸的变更CBE-301）确证批数据，包括放行数据和稳定性数据（加速和实时），以及支持无菌保证的数据

2）容器密封完整性试验（CCIT）数据

需在实施前30天通报的变更（CBE-30）没有专门针对胶塞尺寸变更的，规定了变更包装容器的形状和大小重大/微小1）说明变更原因和理由；

2）变更前后包装材料和容器的对比信息；

3）变更前后工艺对比、过程控制对比、质量对比；

4）变更前后商业化规模稳定性比对。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。

5）新包装材料和容器的密闭完整性以及药品的相容性进行研究。

6）如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息

7）由于通透性等原因，血液制品可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料；

8）如适用，进行特殊安全性试验（如过敏、溶血和血管刺激等）

补充申请或者年度报告美国生物制品变更指南的变更级别在中国生物制品变更指南的两种情形之间，中国变更指南规定变更要求更严格。
胶塞供应方式的变更（例如，未处理、免洗（RTS）和免洗免灭（RTU））CBE-301）灭菌和去热原验证

2）确证批数据，包括支持无菌保证的数据

需在实施前30天通报的变更（CBE-30）未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶或胶塞的生产或加工场地（供应商不变）微小1）新场地的名称和地址；

2）新来源和旧来源之前CCS信息的对比；

3）承诺放置样品进行稳定性考察；

1）年度报告

2)对于某些生物制品，如果瓶或胶塞的生产或加工由制剂生产商完成，则可能适合更高的报告类别

未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶或胶塞的灭菌场地 中等1）新场地的名称和地址；

2）支持瓶/胶塞灭菌的验证数据 ；

1)需在实施前30天通报的变更（CBE-30）;

2)对于某些生物制品，FDA 可能会根据具体变更的情况考虑 AR（例如，预灭菌胶塞供应商变更灭菌场地）。

未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶或胶塞的检验场地微小1）新场地的名称和地址；

2）新场地将进行的检验的完整描述 ；

年度报告未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶灭菌或去热原方法的变更（例如从湿热灭菌变更为干热灭菌）重大1）支持灭菌或去热原方法变更的验证数据；

2）溶析出数据；

3）加速和实时稳定性数据 ；

需事先批准的补充申请（PAS）未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
瓶灭菌或去热原工艺参数的变更中等支持灭菌/去热原工艺变更的验证数据 需在实施前30天通报的变更（CBE-30）；对于某些生物制品，FDA 可能会根据具体变更的情况考虑 AR（例如，供应商变更灭菌或去热原工艺参数）未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞清洗工艺 中等支持胶塞清洗工艺变更的去热原验证数据需在实施前30天通报的变更（CBE-30）；对于某些生物制品，FDA 可能会根据具体变更的情况考虑 AR（例如，预清洗胶塞供应商变更清洗工艺）。未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞硅化工艺 中等1）容器密封完整性数据；

2）（如果使用新涂层）溶析出数据；

3）加速和实时稳定性数据

需在实施前30天通报的变更（CBE-30）；对于某些生物制品，FDA 可能会根据具体变更的情况考虑 AR（例如，预硅化胶塞的供应商变更硅化工艺）未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞灭菌方法的变更（例如从湿热灭菌变更为辐照灭菌）重大1) 支持灭菌/去热原工艺变更的验证数据；

2) 溶析出数据;

3) 加速和实时稳定性数据;

需事先批准的补充申请（PAS）；对于某些生物制品，FDA 可能会根据具体变更的情况考虑 AR（例如，供应商变更灭菌方法）未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形
胶塞灭菌工艺参数 中等支持灭菌/去热原工艺变更的验证数据需在实施前30天通报的变更（CBE-30）；

对于某些生物制品，FDA 可能会根据具体变更的情况考虑 AR（例如，预灭菌胶塞的供应商变更灭菌工艺）

未明确规定///中国变更指南未明确规定该类变更情形

1 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行） （2021年第15号），境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行） （2021年第21号），已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行） （2021年第31号）